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许多常见的疾病天然致病原因尚不澄清自拍街拍，可是大数据露出在男性与女性中存在不同的影响。例如来说，自体免疫疾病系统性红斑狼疮与干燥详尽征对女性的影响联系于男性来说杰出九倍之多【1】；与此同期与女性比拟，男性患精神分裂症的频率和严重经由更高【2】。系统性红斑狼疮、干燥详尽征以及精神分裂症齐与主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex， MHC）基因位点存在很强的共同遗传关联。长期以来，东谈主们一直合计系统性红斑狼疮与干燥详尽征的发病与MHC基因位点中东谈主类白细胞抗原等位基因（Human leukocyte antigen， HLA）关联【3，4】。

2019年12月26日，清华大学祁海团队曾在Nature上发表著作揭示了体液免疫性别二态性的内在形成新机制，为汇集牝牡个体间抗体免疫嘱咐的强弱不同找到了一个明确的细胞免疫学机制，为汇集哺乳动物免疫系统统同领有的牝牡有别这一脾气设备了一条始料未及的新路（详见BioArt报谈：Nature亮点 | 祁海团队发现抗体免疫嘱咐两性互异的新机制）；2020年2月26日，澳大利亚University of Melbourne的Axel Kallies和Ajithkumar Vasanthakumar团队在Nature上发表著作发当今小鼠内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）中的调遣性T细胞（Regulatory T cells，Treg）的比例以及功能齐有显著的性别二态性，和雌性比拟，雄性小鼠VAT中有更多的Treg，并发扬了这种互异的具体机制（详见BioArt报谈：Nature | Treg细胞存在的两性互异）。

 

为了对疏浚基因位点上对三种疾病发病率存在性别互异的可能机制进行探究，2020年5月11日，好意思国哈佛医学院Steven A. McCarroll权衡组与英国伦敦国王学院Timothy J. Vyse权衡组迎阿在Nature发表著作Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders，揭开了补体基因组分C4等位基因C4A与C4B关于变成自体免疫疾病与精神分裂症存在性别互异的孝敬，同期通过数据标明补体系统四肢发病猖獗别互异的开头容易受到自体免疫疾病的影响，是临床调整方面需要考虑的进攻要素之一。

系统性红斑狼疮是一种刻下原因不解的全身性自体免疫疾病，尽管该疾病的发糊口在一定的环境诱因（比如感染和严重晒伤），但该疾病很猛经由上是遗传的【5，6】。系统性红斑狼疮会诱发机体产生对抗自己核酸复合物的抗体，可能会导致东谈主体的多系统损害【7】。关系的遗传学权衡标明系统性红斑狼疮的发生与包含HLA基因的MHC基因位点密切关系【4】，可是将这种关联性径直归结与某个特定的基因大略某些等位基因是一件十分坚苦的事情。与其他的自体免疫疾病例如I型糖尿病、类风湿性要道炎比拟，系统性红斑狼疮在MHC基因位点上存在单核苷酸多态性以及HLA的等位基因，而况与也曾存在的抗体具有平庸的、合手续的、慢性的互相作用。而I型糖尿病、类风湿性要道炎等类型的自体免疫疾病则是由HLA变异卵白和特定的自体抗原之间的精准互相作用决定了风险水平。

 

补体系统基因组分C4等位C4A和C4B也存在于MHC基因组区域，位于I型和II型HLA基因之间，经典的补体卵白有助于断根坏死和受损细胞的碎屑，松开细胞内不同卵白关于免疫系统的影响。另外，C4A和C4B基因普通在具有平庸不同的基因组拷贝数，而且所编码的补体卵白与分子靶点之间具有不同的亲和力【8】。而系统性红斑狼疮频繁走漏为补体卵白不及，严重的、早发性的系统性红斑狼疮患者致使走漏出补体组分（C4、C2、C1Q）的足够缺失【9】。这些字据使得作家们将探寻系统性红斑狼疮、干燥详尽征以及精神分裂症存在性别互异的可能机制聚合到了补体系统基因拷贝数、等位基因连锁招架衡的可能性上来。

 

C4A和C4B基因复杂的遗传变异是由于存在不同数目的C4A和C4B基因的等位基因，因此很难对其在较大群体中的脾气进行分析。2016年发表的一篇Nature著作建议了一种基于策动的可行身手，不错通过单核苷酸多态性去策动C4A和C4B基因的拷贝数【10】。在鉴戒此身手的基础上，作家们进行了刻下为止最大限制（6，748 名系统性红斑狼疮患者vs 11，516名欧洲血缘对照受试者）的系统性红斑狼疮遗传关系性的权衡，以评估C4A和C4B基因的拷贝数组合与系统性红斑狼疮风险水平之间的关系（图1）。

 

作家们通过分析发现，系统性红斑狼疮的发生风险与C4基因拷贝数之间存在一致的关系性。关于每个C4B拷贝数，较高的C4A基因拷贝数与系统性红斑狼疮发生风险镌汰关系；相暗地，关于每个C4A拷贝数，较高的C4B拷贝数与更扫尾地系统性红斑狼疮风险镌汰关系（图1）。C4A对系统性红斑狼疮有较强的保护作用，C4B的保护作用则较弱，C4基因恰是这种风险水平变异的主要运行要素。

 

进一时局，作家们思要探究C4等位基因与系统性红斑狼疮、干燥详尽征等自体免疫疾病对男女影响不同的原因。C4等位基因对男性联系于女性风险的影响不同可能来自于C4 RNA抒发不同、C4卵白水平不同或对C4的卑劣响应的性别互异等等。作家们通过对不同性别、不同东谈主体组织中的C4 RNA抒发水平进行分析后发现，在脑部、血液、肝脏以及类淋巴母细胞中C4的RNA抒发不存在显著的性别区别。随后作家们进一步分析了脑脊液中C4卵白的水平，发现成年男性脑脊液中每个C4基因拷贝对应的C4卵白数目要高于女性脑脊液中27%（图2）。C4卵白通过激活补体组分C3卵白，促进C3卵白到靶点位置证据作用。作家们分析发现，C3卵白的水平在男性中高于女性约42%（图2）。

由于补体系统有助于赶紧断根坏死和挫伤细胞的碎屑，因此增多C4卵白水平可能会松开免疫系统与细胞挫伤部位之间的互相作用，从而远程自己免疫疾病的发展。但C4等位基因的拷贝数增多在镌汰机体的系统性红斑狼疮和干燥详尽征的风险下会增多精神分裂症的易理性。在诈欺补体卵白系统进行调整的情况下，基因的多效性需要四肢调整有野心中进攻的考虑要素之一。

McCarroll权衡组与Vyse权衡组的职责揭开了补体卵白等位基因拷贝数组合关于不同的自体免疫疾病发生风险的相应关系，为系统性红斑狼疮、干燥详尽征以及精神分裂症在男性与女性之间患病比例存在互异的机制给出了可能的诠释，为改日在临床方面进行更合理、更安全的调整提供了进攻的参考。

 

原文相接：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x

参考文件

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